2002年,出演首部電視劇《刑警的故事》從而正式進入演藝圈。
2003年,在都市情感劇《居家男人》中飾演大李一角。
2004年,在李少紅執(zhí)導(dǎo)的電影《人在北京》中擔(dān)綱男一號 ;同年,與黃渤、陶澤如、孫松、馬少華、高秀敏聯(lián)袂出演都市勵志劇《生存之民工》,在劇中飾演性情冷僻極具正義感的民工楊志剛 。
2005年,出演陳坤、郭羨妮、劉松仁、馬德鐘主演的古裝劇《爭霸傳奇》,在劇中飾演封伍。
2006年,在都市情感劇《誰與爭鋒》中飾演盧軍;同年,在電影《一座城市和兩個女孩》擔(dān)綱男一號”阿青“。
2007年,主演改編自英國文學(xué)《呼嘯山莊》的民國情感劇《明日已太遠》,在劇中飾演男一號衛(wèi)天熙 ;同年,在刑偵懸疑劇《水中花》中飾演王志強。
2008年,與丁勇岱、徐雅祺、王姬主演都市情感劇《愛的方式》,在劇中飾演少霞的戀人李瀟 ;在孫紅雷主演的諜戰(zhàn)劇《潛伏》中飾演瀟灑而儒雅的軍人廖三民 。
2009年,和黃渤主演電影《蛋炒飯》;同年主演由張海迪編劇的電影《我的少女時代》。勵志劇《亂世玉緣》中飾演出身卑微但卻心懷坦蕩的奴仆梁忠 ;同年,在懸疑偵探劇《大偵探》中擔(dān)綱男主角 。
2010年,和邵兵 張恒主演29集國際密戰(zhàn)傳奇劇《馬迭爾旅館的槍聲》,在劇中飾演大反角——叛徒江彬 ;同年和閆妮 耿樂主演由管虎執(zhí)導(dǎo)的抗日劇《女子軍魂》中飾演軍需處處長涂紅旗一角 。
2011年,與由高虎、寧靜聯(lián)袂主演近代劇《四川往事之有多少愛可以重來》,在劇中飾演四川一戶鹽井巨商的養(yǎng)子孟天慕 ;同年,在長篇歷史連續(xù)劇《大秦帝國之崛起》中飾演戰(zhàn)國奇人蘇秦一角 。
2012年,與金莎、蘇青、劉子豪主演近代情感劇《那是一個春天》,在劇中飾演男主角李創(chuàng) 。
2013年,主演的電視劇《生存之民工》在時隔八年后更名為《春天里》并上星在山東衛(wèi)視首播 。
2014年,主演電影《荒村怨靈》,飾演主人公 吳振堂。
2015年,11月和胡歌孫紅雷張嘉譯加盟姜偉執(zhí)導(dǎo)的職場商戰(zhàn)劇《獵場》;同年驚悚電影《荒村怨靈》12月11日上映,王小毅飾演主人公吳振堂 。
2016年,憑借主演電影《野長城》,獲得美國舊金山國際新概念電影節(jié)最佳男主角獎 ;同年自編自導(dǎo)自演電影《五天六夜》拍攝中。
2017年,主演由顧偉導(dǎo)演的電影《二月泉》。
2018年3月搭檔李易峰主演由王偉導(dǎo)演的電視劇《隱秘而偉大》 ,同年9月在由歐陽奮強監(jiān)制、梅子導(dǎo)演的電影《情圣曹雪芹》中飾演曹雪芹 。